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Farmacogenetica
MDR1 - Gene della resistenza multipla ai farmaci
 

Gene della resistenza multipla ai farmaci (MDR1)

 L’attività di molti farmaci dipende dalla loro capacità di attraversare le barriere per raggiungere il loro bersaglio. I farmaci lipofilici sono in grado di farlo in assenza di sistemi di trasporto specializzati mediante diffusione passiva attraverso le membrane plasmatiche. Al contrario, i composti idrofilici necessitano di meccanismi di trasporto specifici per facilitare il loro trasporto. Comunque il tasso con cui un farmaco si accumula in un tessuto è limitata non tanto dalla sua capacità di entrare nella cellula ma dalla sua tendenza a lasciarla, che dipenderebbe da meccanismi di efflusso attivi presenti nelle membrane plasmatiche. Questi meccanismi di efflusso giocano un ruolo critico nella limitazione dell’assorbimento e accumulo di sostanze esogene e possono effettivamente conferire resistenza a diversi farmaci (MDR) nelle cellule tumorali. I trasportatori che hanno un ruolo nella MDR sono proteine codificate dai geni ABC (ATP-binding cassette), di cui almeno sei sono associate al trasporto di chemioterapici. Questi geni rappresentano la più ampia famiglia di proteine transmembrana che legano ATP e usano l’energia per guidare il trasporto di diverse molecole attraverso tutte le membrane.

Le pompe ABC sono unidirezionali e muovono i composti dal citoplasma allo spazio extracellulare o in un compartimento intracellulare (reticolo endoplasmatico, mitocondri e perossisomi). Inoltre, è ormai noto che il più importante ruolo fisiologico delle proteine trasportatrici è nella detossificazione dell’organismo e nella protezione da sostanze xenobiotiche, mediante il trasporto dei composti idrofobici dentro le cellule come parte di un processo metabolico o fuori la cellula per la eliminazione dal corpo con l’urina e la bile.

Il gene ABCB1, anche noto come gene della resistenza multipla (MDR1), è il trasportatore meglio caratterizzato attraverso la sua capacità di conferire un fenotipo MDR alle cellule tumorali che hanno sviluppato resistenza ai farmaci.

Il gene MDR1 codifica per una glicoproteina-P (PgP), che svolge un ruolo importante nello sviluppo della resistenza a molti chemioterapici antitumorali precludendone l’accumulo a livello delle cellule neoplastiche in caso di superespressione. Più in generale, la PgP è responsabile dell’escrezione biliare e renale di molti farmaci e ne può modificare l’assorbimento intestinale o il passaggio a livello del SNC. Queste strutture proteiche sembrano essere una sorta di cancello intelligente attraverso il quale le cellule del nostro organismo possono regolare l’entrata o l’uscita dal citoplasma di particolari sostanze. Queste possono essere non solo fattori indispensabili per la vita della cellula che per diversi motivi non attraverserebbero la membrana cellulare (macromolecole o sostanze idrofobiche), ma anche gli stessi prodotti del metabolismo della cellula che se non eliminati al più presto potrebbero compromettere la vitalità stessa del cellula e la funzionalità dell’organo corrispondente.

Il polimorfismo a singolo nucleotide 3435C→T a carico dell’esone 26 del gene MDR1, ha un frequenza del 73%-84% negli individui di origine Africana e frequenze del 34%-59% in individui Europei e Asiatici. Questo polimorfismo è associato ad alterazioni nella farmacocinetica di vari farmaci tra i quali la digossina. La suddetta variante allelica comporta un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di digossina (a parità di dose orale) nei pazienti omozigoti (3435TT), in relazione alla sua aumentata biodisponibilità per diminuzione dell’espressione di PgP a livello della mucosa duodenale.

Substrati della P-glicoproteina espressa dal gene MDR1.

Antitumorali

CA-bloccanti

Inibitori della proteasi HIV

Actinomicina D Daunorubicina Doxorubicina Etapaside Mitomicina C

Diltiazem Nicardipina Verapamil

Indinavir Ritonavir Saquinavir

Paclitaxel (taxol) Tamoxifen

Cardiaci

Morfine

Topotectan Vinblastina Vincristina

Propaferone Amiodarone Quinidina Digossina

Morfina-6-glucuronide Morfina Loperamide

Antiallergici

Attivi sul SNC

Peptidi

Terfenadina

Domperidone

Gramicina D Valinomicina

Antibiotici

Flufenazina

N-acetil-leucil-leucil-norleucina

Cefazolin

Ondansetron

Steroidi

Cefoperazone

Perfenazina

Aldosterone

Immunosoppressori

Fenoxazina

Dexametasone

Ciclosporina A Tacrolimus

Fenitoina

Idrocortisone

 

Inibitori della P-glicoproteina espressa dal gene MRD1. Da: Brinkmann U, Eichelbaum M: Polymorphism in the ABC drug transporter gene MDR1. The Pharmacogenomics journal : 2001, VOL. 1, P: 59-64.

 

Strutture ad anello triciclico

Alcaloidi

Neurolettici

Fenoxazina

Colchicina

Fenotiazina

Fenotiazina Fenoxazone Acetato di resurfina

Reserpina Staurosporina

Tioxantene Flupentixol

Xantene Acido carboxilico dello xantene Fenantrolina Acridina

Antimalarici

Peptidi

Acridina “Orange” Quinacrina

Primaquina Cloroquina

Prenilcisteine