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Farmacogenetica |
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CYP3A4
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CYP3A4
Nell’uomo, la sottofamiglia del CYP3A è composta da almeno 4 geni ed il
CYP3A4 sembra essere il più importante espresso sia nel fegato che
nell’intestino. La variabilità interindividuale nell’attività catalitica
è accentuata, tuttavia finora non è stata dimostrata l’esistenza di alcun
polimorfismo genetico. I CYP3A rappresentano circa il 30 % di tutti gli
isoenzimi del CYP450 presenti a livello epatico ed essendo caratterizzati una
ampia specificità di substrato, contribuiscono al metabolismo di circa il 50 %
dei farmaci utilizzati. Numerosi composti sono stati identificati come substrati
del CYP3A4, tra cui antidepressivi
triciclici (amitriptilina, clomipramina,
imipramina), benzodiazepine
(alprazolam, midazolam, triazolam), calcio-antagonisti
(nifedipina, felodipina, diltiazem,
verapamil), antibiotici (eritromicina, claritromicina, dapsone), antistaminici (terfenadina,
astemizolo), e molti altri tra cui la ciclosporina,
l’alfentanil e il lovastatin.
Il CYP3A3/4 è anche responsabile del metabolismo di alcuni ormoni endogeni come
ad esempio della 6b-idrossilazione di
cortisolo, testosterone e desametasone. Farmaci quali gli antifungini azolici (ketoconazolo,
itraconazolo, fluconazolo), antibiotici
macrolidi (eritromicina claritromicina
troleandromicina) e la cimetidina,
sono potenti inibitori di questa isoforma. E’ interessante ricordare inoltre
che anche alcuni flavonoidi naturali presenti nel succo di pompelmo (narigenina,
quercitina) sono in grado di inibire il CYP3A4, e possono quindi
determinare significative interazioni (midazolam,
nifedipina, felodipina). Il CYP3A4 è anche soggetto all’effetto induttore di
farmaci quali alcuni antiepilettici (carbamazepina,
fenitoina), barbiturici, rifampicina
e glucocorticoidi (desametasone).
Esempi relativi al fenomeno dell’induzione del CYP3A4 sono la riduzione
dell’efficacia dei contraccettivi orali in seguito ad una diminuzione dei
livelli di estradiolo o l’effetto induttivo della carbamazepina sul suo stesso
metabolismo (autoinduzione) che si evidenzia in poco più di una settimana di
terapia.
Riveste un certo interesse il fatto che l’attività del CYP3A4 sembra
essere più elevata nelle donne che negli uomini come dimostrato con il
metilprednisolone. Si deve infine ricordare che il CYP3A4 è l’enzima
maggiormente rappresentato a livello del tratto gastrointestinale, dove può
essere responsabile del metabolismo di molti farmaci (terfenadina, astemizolo, triazolam).
Un elenco dei substrati, inibitori ed induttori dell’enzima, e di alcune
comuni interazioni è presentato nelle tabelle di seguito.
Substrati,
inibitori, ed induttori del CYP3A4
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SUBSTRATI
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INIBITORI
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INDUTTORI
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Antidepressivi (Imipramina, amitriptilina, sertralina,
venlafaxina, nefazodone)
Benzodiazepine (alprazolam, triazolam, midazolam)
Antifungini (ketoconazolo, astemizolo)
Inibitori delle proteasi (ritanovir, indinavir, nelfinavir,
saquinavir)
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Antidepressivi (Nefazodone > fluvoxamina > fluoxetina
> sertralina, paroxetina, venlafaxina)
Antifungini azolici (Ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo)
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Carbamazepina
Desametasone
Fenobarbitale
Fenitoina
Rifampicina
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Altri
Terfenadina
Verapamil
Testosterone
Teofillina
Carbamazepina
Cisapride
Desametasone
Eritromicina
Etinilestradiolo
Gliburide
Ciclosporina
Lovastatina
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Altri
Cimetidina
Claritromicina
Diltiazem
Eritromocina
Inibitori delle proteasi
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Esempi
di interazioni tra farmaci metabolizzati dal CYP3A4
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Farmaci interferenti
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Meccanismo
dell’interazione
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Conseguenze cliniche
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Fluoxetina-calcio antagonisti
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La fluoxetina, attraverso la formazione del metabolita norfluoxetina,
inibisce l’attività del CYP3A4, enzima che metabolizza molti calcio
antagonisti.
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Nausea, vampate, edema, mal di testa.
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Fluoxetina-alprazolam
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La fluoxetina, attraverso la formazione del metabolita, norfluoxetina,
inibisce l’ attività del CYP3A4, enzima che metabolizza l’alprazolam.
L’interazione non è stata evidenziata con il triazolam, il quale
viene metabolizzato principalmente a livello gastrointestinale.
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Diminuzione delle capacità cognitive e dell’attività
psicomotoria.
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Astemizolo-ketoconazolo
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Il ketoconazolo è un potente e selettivo inibitore del CYP3A4,
utilizzato a tale scopo anche negli studi in vitro, e può
inibire quasi completamente il metabolismo dell’astemizolo.
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Cardiotossicità
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